Opioide bei Lebererkrankungen: Stoffwechsel, Ansammlung und Nebenwirkungen

Wenn jemand mit einer Lebererkrankung Schmerzen hat, ist die Wahl des richtigen Opioids kein einfacher Entscheid. Die Leber ist das Hauptorgan, das Opioiden abbaut - und wenn sie geschädigt ist, funktioniert dieser Prozess nicht mehr richtig. Das führt dazu, dass die Medikamente im Körper anreichern, die Wirkung länger anhält und das Risiko für schwere Nebenwirkungen steigt. Viele Ärzte unterschätzen das, weil sie annehmen, Opioiddosen müssten nur leicht angepasst werden. Doch die Wahrheit ist komplexer: Nicht alle Opioiden verhalten sich gleich bei Leberschäden. Manche werden gefährlich schnell toxisch, andere sind relativ sicher - wenn man sie richtig dosiert.

Wie Opioide normalerweise abgebaut werden

Opioide wie Morphin, Oxycodon und Methadon werden hauptsächlich in der Leber verarbeitet. Dafür braucht der Körper zwei wichtige Systeme: die Cytochrom-P450-Enzyme und die Glucuronidierung. Die Cytochrom-P450-Enzyme, besonders CYP3A4 und CYP2D6, oxidieren die Substanzen. Glucuronidierung hingegen verbindet die Opioidmoleküle mit Glucuronsäure, damit sie über die Nieren ausgeschieden werden können. Beide Wege sind notwendig, damit das Medikament nicht zu lange im Körper bleibt.

Bei gesunden Menschen dauert es etwa 3,5 Stunden, bis die Hälfte von Oxycodon abgebaut ist. Bei Morphin wird ein Teil zu Morphin-6-glucuronid (M6G) umgewandelt - einem starken Schmerzmittel - und ein anderer Teil zu Morphin-3-glucuronid (M3G), das neurotoxisch wirkt und Krampfanfälle oder Verwirrtheit auslösen kann. Normalerweise wird M3G schnell ausgeschieden. Bei Lebererkrankungen bleibt es jedoch im Blut, weil die Leber nicht mehr genug Glucuronsäure produzieren kann.

Was bei Lebererkrankungen schiefgeht

Bei fortgeschrittener Lebererkrankung - egal ob durch Alkohol, Fettleber oder Hepatitis verursacht - sinkt die Aktivität der Cytochrom-P450-Enzyme. Besonders CYP3A4, das für den Abbau von Oxycodon, Fentanyl und Methadon zuständig ist, wird deutlich langsamer. In schweren Fällen kann die Halbwertszeit von Oxycodon von 3,5 Stunden auf bis zu 24,4 Stunden ansteigen. Das bedeutet: Ein Patient, der normalerweise alle 6 Stunden eine Tablette nimmt, könnte nach 12 Stunden immer noch toxische Konzentrationen im Blut haben.

Morphin ist besonders problematisch. Bei Leberschäden sinkt die Clearance (Abbaukapazität) um bis zu 60 %. Die Bildung von M6G und M3G bleibt zwar erhalten, aber die Ausscheidung stockt. Die Konzentration von M3G steigt an - und mit ihr das Risiko für Atemdepression, Verwirrtheit oder Krampfanfälle. Eine Studie zeigte, dass Patienten mit schwerer Leberzirrhose nach einer Standarddosis Morphin fast doppelt so oft Atemprobleme entwickelten wie gesunde Menschen.

Interessant ist, dass die Art der Lebererkrankung den Abbau unterschiedlich beeinflusst. Bei alkoholbedingter Lebererkrankung wird CYP2E1 überaktiv - ein Enzym, das nicht nur Alkohol, sondern auch bestimmte Opioidmetaboliten toxischer macht. Bei nicht-alkoholischer Fettleber (NAFLD) hingegen sinkt CYP3A4, weil Fettansammlungen die Leberzellen stören. Diabetes, der oft mit NAFLD einhergeht, verschlimmert das noch. Das bedeutet: Zwei Patienten mit „Lebererkrankung“ können völlig unterschiedliche Risiken haben, je nach Ursache.

Welche Opioiden sind sicherer?

Nicht alle Opioiden sind gleich gefährlich bei Leberschäden. Einige haben Vorteile, andere sollten gemieden werden.

• Morphin: Hochriskant. Die Glucuronidierung ist bei Leberschäden gestört, M3G reichert sich an. Keine Standarddosis ist sicher. Bei leichter Lebererkrankung: Dosis um 50 % reduzieren. Bei schwerer Leberzirrhose: Dosis um 70-80 % reduzieren und Intervalle auf 12-24 Stunden verlängern.
• Oxycodon: Auch hier ist Vorsicht geboten. Die Halbwertszeit kann sich verzehnfachen. Die empfohlene Startdosis bei schwerer Leberinsuffizienz liegt bei 30-50 % der normalen Dosis. Keine Dosisüberprüfung nach 24 Stunden ist lebensgefährlich.
• Methadon: Wird von mehreren CYP-Enzymen abgebaut - CYP3A4, CYP2B6, CYP2D6. Das macht es theoretisch robuster, aber es gibt keine klaren Leitlinien für die Dosisanpassung bei Lebererkrankung. Die Wirkdauer ist unvorhersehbar, und es kann zu lebensgefährlicher Atemdepression kommen, selbst bei niedrigen Dosen.
• Buprenorphin: Wird ebenfalls über CYP3A4 abgebaut, aber es hat eine „Deckeneffekt“-Wirkung: Nach einem bestimmten Punkt steigt die Wirkung nicht mehr an. Das macht es sicherer. Transdermale Pflaster (z. B. Butrans) sind besonders vorteilhaft, da sie die Leber umgehen und die Wirkstoffe direkt über die Haut aufnehmen.
• Fentanyl: Die Daten sind lückenhaft. Es wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert, aber die Ausscheidung erfolgt teilweise über die Nieren. Transdermale Pflaster könnten eine gute Alternative sein - aber die Dosisanpassung bei Leberschäden ist nicht ausreichend erforscht.

Langfristige Schäden durch Opioidnutzung

Es ist nicht nur die akute Toxizität, die besorgniserregend ist. Langfristige Opioidnutzung kann die Lebererkrankung selbst verschlimmern. Wie? Über den Darm. Opioide verlangsamen die Darmbewegung und verändern die Darmflora - ein Zustand, der als Dysbiose bezeichnet wird. Diese veränderte Mikrobiota lässt toxische Substanzen wie Endotoxine aus dem Darm in die Leber gelangen. Das aktiviert Entzündungszellen in der Leber, die sonst ruhig wären. Das führt zu mehr Fibrose, schnellerer Zirrhose-Entwicklung und erhöhtem Risiko für Leberkrebs.

Eine Studie aus dem Jahr 2024 zeigte, dass Patienten mit alkoholischer Leberzirrhose, die über mehrere Monate Opioide einnahmen, eine 3,2-fach höhere Rate an Leberdekompenation hatten als Patienten, die keine Opioiden nahmen - unabhängig von der Alkoholaufnahme. Das ist kein Zufall. Es ist ein direkter Effekt der Opioidinduzierten Dysbiose.

Was Ärzte tun sollten

Die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie und der Deutschen Schmerzgesellschaft empfehlen klare Schritte:

1. Vermeiden Sie Morphin bei mittlerer bis schwerer Lebererkrankung. Es ist die gefährlichste Wahl.
2. Reduzieren Sie Oxycodon auf 30-50 % der Standarddosis bei schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C).
3. Bevorzugen Sie Buprenorphin-Pflaster - sie umgehen die erste Passage durch die Leber und sind stabiler.
4. Überwachen Sie die Atemfrequenz mindestens 24 Stunden nach jeder Dosisanpassung. Ein Atemrhythmus unter 10 Atemzügen pro Minute ist ein Warnsignal.
5. Vermeiden Sie Kombinationen mit Benzodiazepinen oder Alkohol. Das Risiko für Atemstillstand steigt exponentiell.
6. Prüfen Sie die Leberwerte regelmäßig: Bilirubin, INR, Albumin - das Child-Pugh-Schema hilft, das Risiko einzuschätzen.

Kein Opioid ist völlig sicher bei schwerer Lebererkrankung. Aber mit der richtigen Wahl und sorgfältiger Dosierung kann man Schmerzen behandeln, ohne den Patienten zu gefährden.

Was noch unklar ist

Es gibt große Lücken in der Forschung. Wir wissen zum Beispiel nicht genau, wie viel Buprenorphin bei Leberzirrhose in den Blutkreislauf gelangt. Wir haben keine validierten Dosisformeln für Fentanyl bei Leberschäden. Und wir wissen kaum, ob neue Opioiden wie Tramadol oder Tapentadol bei NAFLD anders wirken als bei Alkohol-Lebererkrankung.

Die meisten Studien basieren auf kleinen Gruppen oder Fallberichten. Es gibt keine großen, prospektiven Studien, die zeigen, welche Dosis bei welcher Lebererkrankung am sichersten ist. Die meisten Leitlinien beruhen auf Expertenmeinung - nicht auf klaren Daten.

Die Zukunft liegt in personalisierten Ansätzen: Genetische Tests, die zeigen, ob ein Patient eine veränderte CYP2D6-Aktivität hat, oder Bluttests, die die aktuelle Leberfunktion in Echtzeit messen. Bis dahin: Weniger ist mehr. Und immer: Beobachten, beobachten, beobachten.